Blant annet som deltakere i det Forskningsrådsfinansierte Norsk kreftgenomikk-konsortium (kreftgenomikk.no).

Mange forskningsgrupper verden over kartlegger DNA (arvestoffet) fra kreftprøver for å finne hvilke gener som er endret (mutert), om disse er knyttet til spesielle typer kreft eller om de kan forutsi utfall av visse typer behandling. Dette er grunnleggende kunnskap som er helt nødvendig for å kunne etablere mer persontilpasset, målrettet kreftbehandling.

Hege Giercksky Russnes, genforsker. Foto: OUS

Hver gang en celle deler seg må også alt arvestoff kopieres nøyaktig. Noen ganger oppstår det endringer som ikke repareres (mutasjoner), og slike forandringer kan i ytterste konsekvens medføre at en celle vokser uhemmet og kan utvikles til en kreftsvulst. De fleste kreftceller har mange mutasjoner. Noen av disse ødelegger viktige kontroll­mekanismer i cellene og kan kalles ”sjåfør-mutasjoner”, andre mutasjoner påvirker ikke cellene og betraktes som ”passasjerer”. Ved å studere RNA-molekyler (som sier noe om hvilke proteiner cellen kan danne) fra de samme svulstene, kan vi enklere skille mellom sjåfør og passasjermutasjoner. Bare mutasjoner som også oversettes til RNA vil kunne gi proteiner som gjenspeiler mutasjonen. Behandling rettet mot slike endrede proteiner kan ramme kreftceller mer enn friske celler og betegnes som ”målrettet” behandling, og DNA, RNA eller proteinendringer som kan måles kalles for ”biomarkører”. Dette er bakgrunnen for at genkartlegging av DNA, RNA og proteiner i økende grad vil kunne bidra til å skreddersy behandling for den enkelte kreftpasient.

De teknologiske nyvinningene det siste tiåret har gjort det mulig å hente ut én og én celle fra svulstvev og analysere dem helt ned til minste detalj.

Dessverre er det fremdeles bare et begrenset antall gener der funn av mutasjoner vil påvirke behandlingsvalget, og for mange kreftpasienter finner vi ingen slike mutasjoner i svulstvevet. Det er her våre prosjekter kommer inn. Vi studerer arvemateriale fra kreftprøver fra pasienter for å finne nye biomarkører. Blant annet har vi funnet flere genendringer i både DNA og RNA fra tarmkreft. Disse bruker vi som utgangspunkt for å utvikle forbedrede tester for å oppdage tarmkreft tidlig i sykdomsforløpet, og noen av disse genforandringene kan også bidra til å utvide settet med gener som er informative for behandlingsvalg.

Celle-til-celle variasjon og motstandsdyktige celler

Mange svulster kan ha mutasjoner som bare er tilstede i noen av cellene (celle-til-celle variasjon; heterogenitet). Slike heterogene sammensetninger av celler kan forklare at for noen pasienter vil enkelte celler ikke svare på behandling. Enkelte kreftceller kan dermed overleve en målrettet behandling og føre til tilbakefall for pasienten og eventuell spredning av sykdommen via karsystemet til andre deler av kroppen (metastaser).

Rolf Skotheim, genforsker. Foto: OUS

I flere forskningsprosjekter ved vårt institutt kartlegger vi nå genforandringer både i den opprinnelige kreftsvulsten (primærsvulsten) og i metastaser fra samme pasient. Dette vil kunne identifisere biomarkører som ”sladrer” om den enkeltes svulsts evne til å spre seg på sikt. Målet er å ha kunnskap om hvilke genforandringer vi er nødt til å lete etter i svulster før de har spredt seg for å kunne gi enkelte pasienter en mer aggressiv behandling. Noen ganger har cellegrupper i ulike områder i svulsten forskjellige genforandringer. Ved prostatakreft er det ofte flere svulster til stede allerede når kreften oppdages. Vi forsker derfor nå på i hvor stor grad ulike svulster innad i samme prostata deler de samme genforandringer. Å kjenne til denne heterogeniteten vil være nødvendig for å vite om mer gentilpassede kreftbehandling må ta utgangspunkt i alle enkeltsvulstene, eller om det holder å undersøke bare én bit fra én svulst.

De teknologiske nyvinningene det siste tiåret har gjort det mulig å hente ut én og én celle fra svulstvev og analysere dem helt ned til minste detalj. Dette er tidkrevende og kostbare studier, men ved brystkreft ser det ut til at enkelte svulster har stor celle-til-celle variasjon når det gjelder mutasjoner, mens andre har mindre. For de mest heterogene svulster kan det i fremtidig diagnostikk være viktig å lete ekstra nøye etter celler som kan ha spesifikke mutasjoner (biomarkører). En annen tilnærmingsmåte vi arbeider med er å finne kreftceller eller biter av både DNA og RNA fra ødelagte kreftceller i blodprøver fra pasienter. Slike skreddersydde blodtester håper vi kan bidra til å påvise på et tidlig tidspunkt at behandling ikke virker på sykdommen eller at sykdommen har kommet tilbake. Dette vil gi kreftlegene mulighet til å skifte behandlingstaktikk på et tidlig tidspunkt, forhåpentligvis med større mulighet for å stoppe videre spredning av sykdommen.

Betydning av genmutasjoner for behandling av kreft

Et gen som har betydning for kreftcellene i én krefttype er ikke nødvendigvis like viktige i en annen. De fleste kreftceller “husker” hvilken type vev de oppstod fra, og cellene har en ulik sammensetning av proteiner og andre molekyler. Dette mikromiljøet kan ha mulighet til å dempe eller stimulere feil som skyldes mutasjoner. For å vite hvilken betydning ulike mutasjoner har for behandling, gjøres det tidkrevende studier av modellsystemer for kreft; enten med bruk av cellekulturer eller forsøksdyr. Slike studier er også med på å definere biomarkører og er viktig å gjøre før man prøver nye bedhandlingsstrategier på pasienter.

Dette vil gi kreftlegene mulighet til å skifte behandlingstaktikk på et tidlig tidspunkt, forhåpentligvis med større mulighet for å stoppe videre spredning av sykdommen.

Å prøve ut nye (inkludert målrettede) medikamenter er krevende; i tidlig fase må man ha nøye overvåkning av bivirkninger før man kan begynne å se om medikamentet kan gies i doser sterke nok til å forvente effekt hos pasienter. Medikamenter som kan godkjennes til videre uttesting blir brukt i kontrollerte kliniske studier. En rekke nystartede studier sørger nå for å ta blodprøver samt vevsprøver fra svulstvev før og under behandling og karakteriserer deretter genskadene. Slik kan man finne ut om en biomarkør fungerer som verktøy for å finne pasienter som har effekt av en gitt behandling. En annen type klinisk studie er eksemplifisert ved studien “MetAction”. Her tar man vevsprøver av kreftsvulster som har spredt seg, og leter etter mutasjoner. Dersom man finner mutasjoner som er etablert som biomarkør for et medikament, kan pasienten i noen tilfeller tilbys en målrettet behandling.